La recherche médicale
Les projets que finance l’AMVF
Depuis sa création l’association soutient financièrement la recherche médicale. En effet l’implication de l’association dans les études médicales reste une action fondamentale et c’est grâce aux dons et cotisations que l’AMVF peut participer activement aux études sur nos pathologies afin de faire évoluer nos traitements.
Depuis sa création elle a fait don d’ une somme totale de 96 000 €
2006 : Remise de notre premier don de 2 000 € au Pr Valérie Paradis (CNRS) de l’équipe du Pr Pierre Bedossa afin de participer à l’étude moléculaire des nodules hépatiques survenant au cours des maladies vasculaires du foie (syndrome de Budd-Chiari, agénésie de la veine porte, thrombose de la veine porte, sclérose hépato – portale).
Cette étude a été publiée en 2015 dans le « journal of hepatology ».
2007 : 4 000 € supplémentaires participeront à l’étude : « Rôle des microparticules circulantes de patients ayant une cirrhose ou un syndrome de Budd Chiari dans l’activation des cellules étoilées du foie » initiée par le Dr Pierre Emmanuel Rautou.
Cette étude a été publiée en 2016 dans le « journal of hepatology »
2009 :5 000 € pour THROMBOCIR : Thrombose de la veine porte au cours de la cirrhose. En partie financée par le programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC) conduite par le Dr Bertrand Condat.
Cette étude a été publiée en 2015 dans le « journal of hepatology »
2015 : 40 000 € : Etude RIPORT financée par le Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC),administration du Xarelto dans la thrombose de la veine porte conduite par le Dr Aurélie Plessier.
L’importance de cette dernière somme s’explique par le fait qu’entre 2010 et 2015 l’argent a été conservé pour permettre d’effectuer un don conséquent afin de participer au financement d’un technicien d’étude clinique (TEC).
Ce TEC est chargé de suivre les malades inclus dans le protocole sur le nouvel anticoagulant, et de les assister pendant toute la durée de l’étude.
Les résultats vont être publiés prochanement.
2020 : 20 000 €- Etude APIS- conduite par le Professeur Pierre Emmanuel Rautou.
Elle porte sur l’obstruction des petits vaisseaux du foie appelée « maladie vasculaire porto-sinusoïdale ». Cette étude va tester l’effet de l’apixaban pour prévenir la survenue de thrombose porte.
2023 : 25 000 € – Etude APIS – conduite par le Professeur Pierre Emmanuel Rautou.
Cette étude a pris du retard à cause de la période COVID : cela nécessite d’une part la prolongation du contrat du technicien d’étude clinique (TEC) chargé de suivre les malades inclus dans le protocole sur le nouvel anticoagulant et de les assister pendant toute la durée de l’étude ; d’autre part le rachat du nouveau médicament dont le stock est devenu périmé
Les avancées générées par d’autres qui peuvent nous concerner
De nouvelles classes de médicaments anticoagulants ont été mises au point :
Les médicaments Anti Xa qui inhibent la génération de thrombine, agissent soit indirectement par l’intermédiaire de l’AT comme les héparines, soit directement en bloquant le site actif du facteur Xa.
Le Fondaparinux (Arixtra) est un antiXa indirect, c’est un pentasaccharide synthétique qui représente la plus petite structure capable de se lier à l ‘AT. Il n’a pas d’action sur les plaquettes, et ne provoque donc pas de TIH. Il est administré en une injection sous-cutanée par jour.
Le Rivaroxaban (Xarelto) est un produit de synthèse, inhibiteur direct et sélectif du facteur Xa libre et lié au caillot de fibrine. C’est le premier inhibiteur du facteur Xa actif par voie orale en une seule prise quotidienne. Il n’a pas d’interaction avec l’alimentation, peu d’interactions médicamenteuses, il n’y a pas d’adaptation posologique et il ne nécessite aucune surveillance biologique. Il n’est actuellement autorisé qu’en orthopédie pour la prévention des thromboses veineuses après prothèses de hanche ou de genou.
Les médicaments inhibiteurs directs de la thrombine, comme le Dabigatran (Pradaxa) Inhibiteur synthétique direct et spécifique de la thrombine libre et liée au caillot de fibrine. Il n’a pas d’interaction avec l’alimentation et peu d’interactions médicamenteuses. Il n’est actuellement autorisé qu’en orthopédie pour la prévention des thromboses veineuses après prothèses de hanche ou de genou, et en cardiologie dans le contexte de la fibrillation auriculaire.
Les grandes découvertes que nous avons déjà faites
La Mutation de JAK2, une découverte importante
Rédacteur : Professeur Dominique VALLA
Les syndromes myéloprolifératifs incluent la maladie de Vaquez, la thrombocytémie essentielle et la myélofibrose idiopathique. Ils sont liés à une anomalie de la régulation de la production des cellules sanguines à partir des cellules souches de la moelle osseuse. Une de leurs principales complications est une tendance, encore mal comprise, à la thrombose. Pour le territoire splanchnique (veines porte et veines hépatiques), ce risque est seulement de 1 à 5% ; d’autres facteurs doivent donc être associés. A l’inverse, un syndrome myéloprolifératif est présent dans 35% des cas de thrombose du territoire de la veine porte ; et dans 65% des cas de thrombose des veines hépatiques. La raison d’une telle prédominance est inconnue.
Face à une thrombose splanchnique il est primordial de rechercher un syndrome myéloprolifératif. Le diagnostic en est très difficile et implique des examens déplaisants : la biopsie médullaire et l’aspiration de la moelle osseuse qui permet de montrer que les cellules souches dans un milieu de culture peuvent se passer de leur facteur de croissance normalement indispensable pour produire des globules rouges (formation de colonies érythroblastiques spontanées) ; et détermination du nombre total de globule rouge de l’organisme (« masse sanguine »). Tout ceci est complexe, coûteux, long, et mal standardisé (d’où la nécessité de laboratoires experts, peu nombreux).
Au printemps 2005 (Ecoutez l’interview réalisé par Canal Académie), l’équipe de William Vainchenker et Nicole Casadevall montrait que la plupart des syndromes myéloprolifératifs sont dus à une mutation du gène de la protéine JAK2. Dans les précurseurs des cellules sanguines, cette protéine a une fonction de régulation. Normalement, la production des cellules sanguines est régulée par un « facteur de croissance » spécifique (érythropoiétine pour les globules rouges, GCSF et GMCSF pour les globules blancs, thrombopoïétine pour les plaquettes). Ces facteurs de croissance sont libérés en fonction des besoins (par exemple érythropoïétine en cas d’anémie). Ils se couplent aux récepteurs de la surface du précurseur, ce qui active la protéine JAK2 dans le précurseur, ce qui permet à son tour de mettre en route la production des cellules manquantes. La mutation V617F entraîne une activation permanente de JAK2, indépendamment de l’ordre reçu du facteur de croissance. Il en résulte une « myéloprolifération » inadaptée, permanente.
Les implications de cette découverte sont majeures :
(1) une compréhension des mécanismes conduisant au syndrome myéloprolifératif ;
(2) un test diagnostique simple sur prise de sang.
(3) l’espoir solide d’un traitement par un inhibiteur de JAK2.
Des limites existent : la mutation explique 100% des maladies de Vaquez mais seulement 50% des autres syndromes. Le diagnostic de syndrome myéloprolifératif devrait donc bientôt pouvoir se faire par une simple recherche de la mutation : positive, elle établirait le diagnostic ; négative, il faudrait faire une biopsie médullaire. Recherche de colonies érythroblastiques spontanées et masse sanguine deviendraient inutiles pour le diagnostic (mais non pour décider du traitement).
Un dernier mot important : il s’agit d’une mutation acquise au cours de la vie (mutation « somatique »), ne touchant que les précurseurs des cellules Il ne s’agit pas d’une mutation « germinale », transmise par le spermatozoïde paternel ou l’ovule maternel qui affecte alors toutes les cellules de l’organisme). Cette mutation n’est donc pas transmissible à la descendance et n’affecte pas la fratrie. Les syndromes myéloprolifératifs ne sont pas des maladies héréditaires.
Source: Professeur Dominique Valla.
Ce sur quoi nous continuons à chercher
De nombreux problèmes restent à résoudre sur la prise en charge des problèmes des malades, sur le développement de la recherche médicale, et sur le plan médical immédiat
Sur la prise en charge des problèmes des malades :
– Assurer le suivi médical d’où que nous venions
– Améliorer le confort des malades (douleurs liées à l’ascite… ) et de les soutenir
– Développer l’information des patients et de leurs proches
– Prendre en compte l’éloignement des centres de traitement spécialisés
– Réduire nos difficultés à continuer nos activités professionnelles
– Prendre en compte l’impact de la maladie sur la famille et les proches
– Améliorer la prise en charge financière et réduire des délais de remboursement
Sur le développement de la recherche médicale
– Comprendre pourquoi la thrombose se forme dans les veines hépatiques ou la veine porte, et non ailleurs dans l’organisme
– Comprendre par quels mécanismes certaines maladies du sang entraînent des thromboses
– Comprendre comment se forment les séquelles irréversibles des thromboses et comment les prévenir
– Comprendre comment se forme l’ascite au cours du syndrome de Budd-Chiari
– Comprendre comment se mettent en œuvre les mécanismes naturels de compensation après une thrombose veineuse de façon à pouvoir les stimuler
– Quels rôles jouent les obstructions vasculaires hépatiques dans l’aggravation de maladies du foie fréquentes comme la cirrhose due à une hépatite virale ou à une consommation d’alcool
Sur le plan médical immédiat
– Identifier des facteurs de thromboses encore inconnus
– Disposer de tests plus simples pour identifier les facteurs déjà connus et notamment les syndromes myéloprolifératifs
– Disposer d’anticoagulants plus maniables par un intervalle plus grand entre effet thérapeutique et surdosage
– Disposer de traitements plus efficaces et mieux tolérés pour certaines causes, et notamment les maladies du sang
– Mieux évaluer le moment optimal des différentes procédures thérapeutiques (plus tôt ou plus tard)
– Augmenter la réussite et diminuer les complications des procédures thérapeutiques (angioplastie et TIPS)
RIPORT ( Docteur Aurèlie Plessier)
RIPORT 1
Cette étude portait sur les patients atteints de thrombose portale chronique dont la moitié était sans traitement et l’autre moitié recevait un nouvel anticoagulant (le rivaroxaban=xarelto). Les inclusions dans cette étude ont été arrêtées à cause d’un nombre trop élevé de cas de thrombose. L’étude se poursuit encore un an. Tous les malades de l’étude ont été informés du risque de thrombose identifié et un traitement anticoagulant leur a été proposé jusqu’à la fin de l’étude qui sera probablement poursuivie par la suite.
RIPORT 2
Devant les bons résultats avec le rivaroxaban et devant la demande des autres médecins et des patients, un nouveau projet, RIPORT 2, a consisté à passer tous les patients sous anticoagulant de type AVK (coumadine, préviscan et sintrom) à ce nouvel anticoagulant. En effet, les études montraient que le risque de saignements avec le Xarelto ne semble pas plus important qu’avec les antivitamines K et les résultats préliminaires de RIPORT sont, pour l’instant, très rassurants en ce qui concerne le risque de saignement avec les doses utilisées, identiques avec et sans anticoagulant dans cette étude.
Cette étude a été publiée dans le NEJM Evidence (New England Journal of Medecine)
Une plaquette médicale est disponible ici.
Les études en cours
APIS ( Professeur Pierre Emmanuel RAUTOU)
Cette étude porte sur l’obstruction des petits vaisseaux du foie appelée « maladie vasculaire porto-sinusoïdale »
Elle s’appelle APIS pour Apixaban for intrahePatic non cIrrhotic portal hypertenSion
Elle va tester l’effet de l’apixaban pour prévenir la survenue de thrombose porte. Il s’agit d’une étude extrêmement importante à même de changer la prise en charge au jour le jour des malades. L’objectif est de 166 patients inclus. Les patients ont été séparés en deux groupes de volume équivalent, avec un groupe qui reçoit de l’Apixaban 2 fois par jour alors que le second reçoit un placebo. La répartition des patients par groupe est faite totalement à l’aveugle. L’inclusion se déroule sur 24 mois et le suivi des patients s’effectue sur 30 mois. L’objectif de l’étude est de savoir si les malades qui reçoivent le placébo font plus de thrombose que ceux recevant l’apixaban, mais également de mesurer la sûreté de celui-ci.
Elle repose donc sur le même principe que RIPORT mais, contrairement à cette dernière, une partie des patients recevra un placebo alors que l’autre partie recevra un anticoagulant.
Les patients sont suivis pendant toute la période de l’inclusion.
Le professeur Rautou tient à remercier l’AMVF pour avoir contribué financièrement à cette étude à hauteur de 45 000€. Que ce financement provienne des cotisations et des dons des patients a beaucoup d’importance et de valeur à ses yeux.
L’AMVF maintient de ce fait une étroite collaboration avec le Professeur Pierre-Emmanuel Rautou et son équipe qui travaille sur le rôle des vaisseaux dans les maladies du foie et s’intéresse aux maladies vasculaires rares du foie (syndrome de Budd-Chiari, thrombose des veines extra-hépatiques et maladies vasculaires porto-sinusoïdales).
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AMVF
Hôpital Beaujon
Service d'Hépatologie
100 boulevard du Général Leclerc
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